Лечение и профилактика гриппа

Грипп - наиболее массовая вирусная инфекция, остается одной из значимых актуальных медицинских и социально-экономических проблем. По данным Всемирной Организации Здравоохранения...

Тактика ведения больных гриппом на современном этапе

Ж.Б.Понежева

ФБУН ЦНИИ эпидемиологии Роспотребнадзора, Москва

Грипп – наиболее массовая вирусная инфекция, остается одной из значимых актуальных медицинских и социально-экономических проблем. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) при ежегодных сезонных эпидемиях гриппа заболевают до 10% взрослых и 20-30% детей, а смертность от гриппа и его осложнений составляет 250-500 тыс. человек ежегодно [1, 2, 3]. Грипп ассоциируется с высоким уровнем заболеваемости, значительными экономическими затратами и летальностью.  По данным НИИ гриппа в феврале 2016г. заболеваемость гриппом и ОРВИ составила 134,4 случаев на 10 тыс. населения, что выше базовой линии для России на 93,4%, приблизившись к показателю заболеваемости на пике пандемии 2009 года. Доминирующим циркулирующим штаммом был грипп А H1N1pdm09 (выявлен в 92,2% случаев); грипп А(H3N2) и В – в 3.3% и 0.8%, соответственно. Экономический ущерб в России от сезонного эпидемического гриппа составляет до 100 млрд руб./год, а это порядка 85% экономических потерь от инфекционных болезней [2,4,5,6].

Самым эффективным способом снижения заболеваемости гриппа является специфическая вакцинопрофилактика. Как показала оценка профилактического эффекта вакцинации против гриппа в 2015/2016гг, среди привитых детей заболеваемость этой инфекцией не превышала 0,8%, тогда как у непривитых составила 33,9% [5,7,8,9].  По данным Роспотребнадзора на эпидемиологический сезон 2016-2017гг вакцинировано 47 млн. человек, что составляет более 40% от численности населения страны [2]. Так как вирусы гриппа обладают способностью к антигенной изменчивости поверхностных белков гемагглютинина и нейраминидазы, разработчики вакцин вынуждены признать, что нельзя гарантировать полного соответствия вакцины и циркулирующего штамма [2, 7, 10].  За 7 неделю 2017г  36% образцов дали положительный результат на наличие вирусов гриппа, из  них в 85% случаев  выявлен грипп типа А и в  15% – типа B. Увеличение вирусов типа В как обычно наблюдается во второй половине сезона гриппа . Подавляющее большинство (более 90%)  гриппа А был  субтип A (H3N2) [3,4].

Высокая контагиозность вируса гриппа обуславливает высокую интенсивность эпидемиологического процесса и быстрое повсеместное его распространение. Вирусы гриппа относятся к группе пневмотропных РНК-содержащих вирусов семейства Orthomyxoviridae, род Infuenzavirus. На поверхности вириона (вирусной частицы) вируса гриппа А имеются две функционально важные молекулы: гемагглютинин (с помощью которого вирион прикрепляется к поверхности клетки-мишени) и нейраминидаза (разрушающая клеточный рецептор, что необходимо при почковании дочерних вирионов, а также для исправления ошибок при неправильном связывании с рецептором). Опыт, приобретенный мировым медицинским сообществом в сезон пандемии гриппа А /H1N1/09 (случаи этого гриппа имели место в 214 странах), свидетельствует о следующем: от 1% до 10% всех пациентов нуждались в госпитализации, и общая летальность больных составила около 0,5%. По данным различных источников, во всем мире было зафиксировано от 17,4 до 18,5 тысячи летальных случаев (лабораторно подтвержденных) от пандемического гриппа А/H1N1/09 [3,6,7,9,10]. Необходимо отметить, что примерно у 40% больных, которым потребовалась госпитализация и среди которых отмечены летальные исходы, не было выявлено сопутствующей патологии до момента заболеванием гриппом А/H1N1/09.

Грипп считается респираторной инфекцией с трудно предсказуемым течением и быстро развивающимися жизнеугрожающими осложнениями (пневмонии различного генеза, острый респираторный дистресс-синдром, токсический геморрагический отек легких, острая дыхательная недостаточность, инфекционно-токсический шок, отек головного мозга, острая иммуносупрессия у беременных, менингит, энцефалит, арахноидит, энцефаломиелит, миокардит, септический шок, декомпенсация сопутствующих хронических заболеваний). Естественная восприимчивость человека к вирусу гриппа высокая.  Пути передачи инфекции чаще всего воздушно-капельный и контактно-бытовой.  Источник инфекции – больной человек, который наиболее заразен в первые 3 дня заболевания. Выделение вируса при неосложненном течении гриппа продолжается 5-7 дней, а при осложненном – до 10-14 дней от начала заболевания. Клиника гриппа, характеризуется поражением респираторного тракта, выраженной интоксикацией, лихорадкой и умеренным катаральным синдромом. Характерной чертой гриппа является астенический синдром, сохраняющийся в период реконвалесценции, и проявляющийся слабостью, быстрой утомляемостью, потливостью [6,9,10,11].

Вирус гриппа попадает в организм человека через дыхательные пути. В патогенезе гриппа выделяют следующие основные фазы патологического процесса: репродукция вируса в клетках дыхательных путей, с избирательным поражением эпителия респираторного тракта; вирусемия, токсические и токсико-аллергические реакции из-за массированного выхода зрелых вирионов, что сопровождается массовой гибелью клеток и развитием интоксикации; поражение дыхательных путей с преимущественной локализацией процесса в каком-либо отделе респираторного тракта с наличием воспалительных явлений  в трахее и бронхах, повреждением клетки эндотелия сосудов, что приводит к их повышенной проницаемости и дополнительному повреждению тканей [12, 13, 14]; возможность бактериального осложнения со стороны дыхательных путей и других систем организма,  с выздоровлением или летальным исходом. Пандемический штамм вируса гриппа А(H1N1)pdm09 значительно отличается по антигенным свойствам от ранее циркулирующих штаммов, в том числе от достаточно давно циркулирующего «сезонного» H1N1. Изменения иммуногенных структур вируса в результате антигенного сдвига/дрейфа лежат в основе ускользания патогена от адаптивного иммунного ответа и недостаточной эффективности вакцин [1,8, 9, 11,12].

Расшифрован целый ряд молекулярных механизмов, позволяющих вирусам противостоять протективному действию ИФН,  изучены способы подавления врождённого иммунного ответа, реализуемые вирусами гриппа. Неструктурный белок вируса гриппа (NS1) блокирует на разных уровнях каскад биохимических событий, ведущих к активации генов интерферонов (ИФН) I и III типа и других цитокинов, обладающих опосредованной противовирусной активностью. В дополнение к ограничению выработки ИФН I типа, вирус гриппа А также нарушает сигналы, проводимые через рецепторы ИФН-α/β [8,12, 13,14]. Ключевые события, за счет которых вирусы потенцируют развитие вторичных бактериальных инфекций, включают нарушения эпителиального барьера и усиления адгезии бактерий, дисфункцию различных компонентов иммунной системы, что в совокупности повышает восприимчивость к вторичной бактериальной пневмонии [11,12,13,14,15].

Высокая социально-экономическая значимость гриппозной инфекции для общества определяет важность проблемы рациональной и безопасной противовирусной терапии. ВОЗ подчеркивает, что противовирусные препараты приобретают особое значение, как единственное специфическое медикаментозное средство снижения заболеваемости и смертности.

Основными направлениями эффективного лечения гриппа являются раннее начало приема этиотропных препаратов с учетом резистентности циркулирующих штаммов вируса, проведение противовоспалительной и дезинтоксикационной терапии. Всем пациентам, включая беременных, пожилых и пациентов с сопутствующими нарушениями здоровья, противовирусные препараты рекомендуется назначать как можно раньше от начала клинических признаков заболевания и не позднее 48 часов. При развитии тяжелых форм противовирусные препараты назначаются с момента поступления пациента в стационар, независимо от дня болезни [3,6, 8,10,11].

Особенностью вируса гриппа A (H1N1) pdm09 является его исходная резистентность к препаратам адамантанового ряда – ингибиторам функционирования протонных каналов – ремантадину и амантадину. Молекулярными маркёрами такой резистентности является наличие сайта N31 (вместо S31 у чувствительных штаммов) в белке М2[8,11,12,16]. Напротив, мутации, необходимые для развития устойчивости к ингибиторам нейраминидазы, происходят в труднодоступном участке, что снижает ее активность и возможность развития резистентности, обусловливая тем самым активность ингибиторов этого фермента в отношении всех подтипов вирусов А и В. Более того, белок NA содержит E119, H275, R293, N295, что является маркёром чувствительности вируса к ингибиторам нейраминидазы [16.17,18,19].   По данным ВОЗ нет резистентности и до сих пор не выявлено снижения восприимчивости к озельтамивиру или занамивиу для любого из вирусов, тестированных в этом сезоне (2016/17г.) [4].

Создание занамивира и осельтамивира на основе целенаправленного молекулярного дизайна препаратов с селективным действием, блокирующих нейраминидазу, относится к числу важнейших достижений последних лет.   Первым препаратом в этой группе был занамивир (реленза), предназначенный для местного применения в виде ингаляции, но не оказывающий системного воздействия при гриппе, что и способствовало разработке нового противовирусного препарата системного действия – осельтамивира (тамифлю)[3,11,17,18,19]. По данным литературы, применение осельтамивира при гриппе у взрослых больных уменьшает тяжесть заболевания, сокращает период клинических проявлений, уменьшает частоту осложнений, требующих применения антибактериальных средств [10,17,18,19,20,21,22]. Среди зарегистрированных на сегодняшний день в Российской Федерации ингибиторов нейраминидазы наиболее широко применяется осельтамивир (Номидес или Тамифлю).

Номидес  («ОАО «Фармасинтез», Россия, г.Иркутск) – первый отечественный аналог препарата Тамифлю. Он производится в России на заводе, работающем в соответствии с международными стандартами GMP (Good Manufacturing Practic), что гарантирует высокое качество и безопасность производимой продукции. Эффективность и безопасность препарата номидес®  абсолютно сопоставима с препаратом оригиналом (по данным Клинических Исследований), а еще российский аналог (номидес)  на 40 процентов дешевле по стоимости.  Действующее вещество: осельтамивир – 75 мг (в виде осельтамивира фосфата 98,5 мг). Осельтамивира фосфат является пролекарством, его  активный метаболит (осельтамивира карбоксилат) – эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В – фермента, катализирующего процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме.

Целью настоящего исследования явилась оценка клинической эффективности и безопасности препарата Номидес  при гриппе у взрослых больных.

Результаты исследования и их обсуждение. В эпидемическом сезоне 2016\2017гг. проводилось амбулаторное  лечение лиц в возрасте от 18 до 55 лет, обратившихся за медицинской помощью в течение первых двух суток (не более 36-48 часов)  с момента появления жалоб на лихорадку, озноб, головные и мышечные боли, слабость, кашель, насморк, першение в горле, чихание. С целью верификации диагноза проведена экспресс диагностика гриппа в иммунохроматографическом тесте  с использованием тест-систем Influenza A+B Ve Gal Farmacentica S.L Madrid (Spain) и взят ПЦР мазок из носоглотки на ОРВИ комплекс. Всем пациентам проводилось обследование согласно протоколам ведения гриппа у взрослых больных  (Клинические рекомендации 2016г), включающее в себя клинический анализ крови, общий анализ мочи. Рентгенография органов грудной клетки и электрокардиография по необходимости. Статистический анализ полученных данных проводился с использованием пакетов прикладных программ Statistica 6.0. Результаты сравнений считались статистически значимыми при р ≤ 0,05.

Для оценки клинической эффективности и переносимости препарата Номидес (капсулы 75 мг производства «ОАО «Фармасинтез», Россия)    под наблюдение  взяты  29 пациентов с подтвержденным диагнозом гриппа  в возрасте от 18 до 55 лет, из них 15 (51,7%) мужчин и 14 (48,3%) женщин; в возрасте от 18 до 30 лет было 55,2% (16) из числа наблюдаемых; от 31 до 55 лет – 44,8% (15); у  всех пациентов тяжесть заболевания соответствовала легкой и среднетяжелой; без сопутствующих заболеваний в стадии обострения. Пациентам этой группы назначен номидес 75 мг  2 раза в день 5 дней на фоне сопутствующей симптоматической терапии. Вторая группа наблюдения (n=19) –лица, которые  контактировали в семье  с больным гриппом. В этой группе номидес  назначен в профилактическом режиме – 75 мг 1 раз в день 7-10 дней.

В процессе наблюдения и лечения пациенты осматривались врачом до начала и после завершения противовирусной терапии, регистрировались симптомы и оценивалась интенсивность выраженности основных клинических симптомов в дневнике,  проводилась термометрия 2 раза в день, оценивалась переносимость препарата и возможные нежелательные  проявления терапии в обеих группах наблюдения.

Эффективность терапии в 1 группе оценивалась по следующим клиническим критериям: сроки нормализации температуры тела, исчезновение проявлений интоксикации (головная и/или мышечная боль, ломота во всем теле, слабость, головокружение), продолжительность катаральных симптомов (ринит, заложенность носа, «першение» в горле).

Оценка  эффективности номидеса в лечении подтвержденного гриппа А (n = 24) и В (n = 5) у неиммунизированных взрослых людей в возрасте 18-55 лет, без сопутствующих  заболеваний в стадии обострения, показала достоверное снижение медианы длительности инфекции на 29-34 ч. Продолжительность лихорадки и интенсивность других проявлений интоксикационного синдрома (головная и/или мышечная боль, ломота во всем теле, слабость, сонливость, снижение физической активности) сокращалась со 2 дня лечения; проявления ринита к 3 дню; на фоне терапии максимальный клинический эффект среди больных гриппом отмечался у 65,5% (19) больных уже на вторые сутки приема препарата. Продолжительность лихорадочного периода в среднем составила 28±3,7 ч.  В ходе наблюдения за пациентами не было зарегистрировано случаев ухудшения состояния и самочувствия, что потребовало бы отмену или замену препаратов, назначения антибактериальных средств или  госпитализацию.

По окончании противовирусной терапии у всех наблюдавшихся больных гриппом зарегистрирован период ранней реконвалесценции с постепенным окончательным  выздоровлением  в течение ближайших семи суток.

Лечение дает более выраженный эффект, если его начинают как можно раньше после появления симптомов гриппа. Так, начало терапии в первые 12-24 ч болезни в группе наблюдения (у 16 пациентов) способствовало более быстрому купированию интоксикации и основных клинических симптомов. Наши данные совпадают   с данными  других  авторов, которые указывают, что рано начатое лечение гриппа осельтамивиром ассоциировалось с достоверно быстрой нормализацией состояния и с восстановлением обычной активности, а так же  снижением длительности лихорадки  и тяжести болезни [19,21,22]. Анализ клинической эффективности и безопасности отечественного препарата Номидес выявил выраженный клинический эффект в отношении интоксикационного и катарально-респираторного синдрома у больных гриппом с выраженным  уменьшением  интенсивности основных симптомов (лихорадка, головная боль, ринит, фарингит, ларингит) и его безопасность.  Клинический эффект препарата напрямую связан с подавлением вирусной агрессии, уменьшением уровня провоспалительных цитокинов, количества клеток, экспрессирующих CD95+, снижению адгезивной способности мононуклеарных клеток крови, к активации лимфоцитов, целенаправленной поляризации Th-0-лимфоцитов в Th-1,  стимуляции фагоцитарной системы макрофагов и нейтрофилов, росту и активации цитотоксических и NK-клеток [8,12,14]. Такие сдвиги в иммунной системе способствуют подавлению бактериальной и грибковой флоры, определяя неосложненное течение заболевания. Наши данные согласуются с данными клинических исследований III и IV фазы, где  показано, что осельтамивир сокращает общую продолжительность заболевания на 37%, а частота осложнений: пневмонии, бронхита, синусита, отита снижается на 67% [17,19].

Распространение вируса гриппа часто происходит среди контактных. В исследование были включены 19 пациентов в возрасте старше 18 лет (до 60 лет), имевших контакт с больным гриппом, которым назначали препарат Номидес в дозе 75 мг один раз в день 7-10 дней. Профилактическая эффективность препарата составила 94% (р<0,01). Грипп А выявлен у 1 пациента из группы наблюдения (n=19), который начал прием препарата на 3 день контакта с больным гриппом в семье. Для экстренной профилактики гриппа после контакта с больным применение осельтамивира позволяет значительно снизить вероятность заболевания, а в случае его возникновения – существенно сократить продолжительность и уменьшить тяжесть проявлений [17,19,22].

Проведенное исследование показало, что препарат Номидес безвреден, хорошо переносится и эффективен при терапии и профилактике гриппа. На фоне терапии не было выявлено аллергических реакций. Переносимость препарата Номидес у 83,3% пациентов была хорошей и у 16,7% удовлетворительной. Побочные реакции (таб.1)  в виде головных болей и дискомфорта в животе, тошноты, диспепсических явлений, связанных с получением препарата отмечали 5 (17,2%) пациентов 1 группы  и  3  (16%)   2 группы.

Таблица 1.

Наиболее частые нежелательные явления,

отмеченные при приеме Номидеса в  терапевтической и профилактической  дозе.

 

Нежелательные явления

Курс терапии

75 мг 2 раза в день

(n= 27)

Профилактический курс

75 мг 1 раз в день

(n= 19)

Тошнота 3 (11,1%) 2 (10,5%)
Рвота 1 (3,7%) 0
Головная боль 2 (7,4%) 1 (5,2%)
Боль в животе 1 (3,7%) 0
Головокружение 1 (3,7%) 0
Нарушения сна 0 1 (5,2%)

 

 

Самыми частыми нежелательными явлениями у 46 пациентов (включая пациентов, получавших номидес по 75 мг 2 раза/сут и  75 мг 1 раз) были тошнота и головная боль. Они носили транзиторный характер, возникали после приема первой дозы и в большинстве случаев не требовали отмены препарата (табл.1). В ходе наблюдения за пациентами обеих групп не было зарегистрировано случаев нежелательных побочных явлений на фоне применения препаратов, что потребовало бы отмену или замену препарата.

Таким образом, отечественный препарат Номидес зарекомендовал себя как эффективный и безопасный препарат, действие которое обусловлено действующим веществом – осельтамивиром, рекомендованным ВОЗ в качестве основного лекарственного средства против вируса гриппа. Номидес обладает высокой эффективностью против циркулирующих в настоящее время штаммов вируса гриппа, способствует сокращению продолжительности лихорадки, явлений интоксикации, катаральных явлений,  профилактике гриппа и его  осложнений.

 

 

Список литературы:

  1. Львов Д. К., Малышев Н. А., Колобухина Л. В. и др. Грипп, вызванный новым пандемическим вирусом А/H1N1 swl: клиника, диагностика, лечение. Методические рекомендации.- М.: Департамент здравоохранения г. Москвы, -2009.- С. 18..
  2. Отчеты Федерального государственного учреждения здравоохранения 2016г «Федеральный центр гигиены и эпидемиологии» (http://www.fcgsen.ru).
  3. Бюллетень ВОЗ «WHORISKASSESSMENT. Human infections with avian influenza A(H7N9) virus»
  4. http://www.who.int/influenza/gisrs_laboratory/en/.
  5. Викулов Г.Х. Референс-лаборатория ВОЗ по диагностике гриппа H5N1// Еженедельный бюллетень по информационному мониторингу проявлений гриппа H1N1 и других генотипов вируса с пандемическим потенциалом за период 23.05.2010–28.05.2010. Выпуск № 9. ФГУН ГНЦ ВБ «Вектор». -C. 24–25.
  6. Понежева Ж.Б., Купченко А.Н. Грипп и иммунопрофилактика // Инфекционные болезни .-2016. -Т.14. -№4. -С.71-80
  7. Брико Н.И. Мировой опыт и российская практика вакцинации против гриппа. Эпидемиологическая ситуация в России. Доклад на VIII Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням с международным участием. Москва, 2016г.
  8. Калюжин О.В. Острые респираторные вирусные инфекции: современные вызовы, противовирусный ответ, иммунопрофилактика и иммунотерапия. – Москва: Медицинское информационное агентство; 2014. – 144 с.
  9. Осидак Л.В., Еропкин М.Ю., Ерофеева М.К. и др. Грипп А (H1N1) 2009 в России // TerraMedicaNova. -2009. – № 4–5.  -С. 6–9.
  10. Методические рекомендации по диагностике и лечению гриппа . М.: МЗ РФ; Национальное научное общество инфекционистов, 2016; -29С.
  11. Селькова Е.П., Калюжин О.В. ОРВИ и грипп. В помощь практикующему врачу. – Москва: Медицинское информационное агентство; 2015. – 224 c.
  12. van de Sandt C.E., Kreijtz J.H.C.M., Rimmelzwaan G.F. Evasion of influenza A viruses from innate and adaptive immune responses //Viruses. 2012; 4(9): 1438-1476. doi: 3390/v4091438.
  13. E.,MariéI.J., DurbinJ.E. Induction and function of type I and III interferon in response to viral infection// CurrOpinVirol. 2011; 1(6): 476-486. doi: 10.1016/j.coviro.2011.11.001.
  14. Swedan S, Andrews J, Majumdar T. et al. Multiple functional domains and complexes of the two nonstructural proteins of human respiratory syncytial virus contribute to interferon suppression and cellular location // J Virol. 2011;85(19):10090-10100. doi: 10.1128/JVI.00413-11.
  15. Barik S. New treatments for influenza // BMC Med. 2012; 10: 104. doi: 1186/1741-7015-10-104.
  16. Hyden F., Couch R. Clinical and epidemiological importance of influenza A virus-es resistant to amantadine and rimantadine // Reviews in Medical Virology. 1992. N.2. P. 89-96.
  17. Ward P., Small I., Smith J. Oseltamivir (Tamiflu) and its potential for use in the event of an influenza pandemic // J Antimicrob Chemother. V.55 Suppl. 1. P. i5–i21. Review.
  18. Dixit R., Khandaker G., Ilgoutz S. Emergence of oseltamivir resistance // Infectious Disorders – Drug Targets. 2013; 13 (1): 35-45
  19. Кладова О.В., Погодина Т.Ф., Учайкин В. Ф. Опыт применения осельтамивира (тамифлю) при гриппе и ОРВИ   http://www.lvrach.ru/2006/01/4533366/
  20. Маркова Т.П., Ярилина Л.Г. Современная противовирусная терапия гриппа и ОРВИ // Русский медицинский журнал. 2015. №4. С. 211-215.
  21. Ленева И.А. Осельтамивир (Тамифлю) – противовирусный препарат нового поколения: эффективность осельтамивира против вируса гриппа Н5N1 // Русский медицинский журнал. 2006. №29. С. 2059-2061.
  22. Сологуб Т.В. Грипп в современных условиях: противовирусная терапия прямого действия // Медицинский совет. 2015. №4. С. 36-45.

Насколько полезна эта статья?

Нажмите на звездочку чтобы проголосовать!

Средний рейтинг / 5. Кол-во голосов:

Применяется только по назначению врача. Отпускается строго по рецепту.

Грипп – наиболее массовая вирусная инфекция, остается одной из значимых актуальных медицинских и социально-экономических проблем. По данным Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) при ежегодных сезонных эпидемиях гриппа заболевают до 10% взрослых и 20-30% детей, а смертность от гриппа и его осложнений составляет 250-500 тыс. человек ежегодно [1, 2, 3]. Грипп ассоциируется с высоким уровнем заболеваемости, значительными экономическими затратами и летальностью.  По данным НИИ гриппа в феврале 2016г. заболеваемость гриппом и ОРВИ составила 134,4 случаев на 10 тыс. населения, что выше базовой линии для России на 93,4%, приблизившись к показателю заболеваемости на пике пандемии 2009 года. Доминирующим циркулирующим штаммом был грипп А H1N1pdm09 (выявлен в 92,2% случаев); грипп А(H3N2) и В – в 3.3% и 0.8%, соответственно. Экономический ущерб в России от сезонного эпидемического гриппа составляет до 100 млрд руб./год, а это порядка 85% экономических потерь от инфекционных болезней [2,4,5,6].

Самым эффективным способом снижения заболеваемости гриппа является специфическая вакцинопрофилактика. Как показала оценка профилактического эффекта вакцинации против гриппа в 2015/2016гг, среди привитых детей заболеваемость этой инфекцией не превышала 0,8%, тогда как у непривитых составила 33,9% [5,7,8,9].  По данным Роспотребнадзора на эпидемиологический сезон 2016-2017гг вакцинировано 47 млн. человек, что составляет более 40% от численности населения страны [2]. Так как вирусы гриппа обладают способностью к антигенной изменчивости поверхностных белков гемагглютинина и нейраминидазы, разработчики вакцин вынуждены признать, что нельзя гарантировать полного соответствия вакцины и циркулирующего штамма [2, 7, 10].  За 7 неделю 2017г  36% образцов дали положительный результат на наличие вирусов гриппа, из  них в 85% случаев  выявлен грипп типа А и в  15% – типа B. Увеличение вирусов типа В как обычно наблюдается во второй половине сезона гриппа . Подавляющее большинство (более 90%)  гриппа А был  субтип A (H3N2) [3,4].

Высокая контагиозность вируса гриппа обуславливает высокую интенсивность эпидемиологического процесса и быстрое повсеместное его распространение. Вирусы гриппа относятся к группе пневмотропных РНК-содержащих вирусов семейства Orthomyxoviridae, род Infuenzavirus. На поверхности вириона (вирусной частицы) вируса гриппа А имеются две функционально важные молекулы: гемагглютинин (с помощью которого вирион прикрепляется к поверхности клетки-мишени) и нейраминидаза (разрушающая клеточный рецептор, что необходимо при почковании дочерних вирионов, а также для исправления ошибок при неправильном связывании с рецептором). Опыт, приобретенный мировым медицинским сообществом в сезон пандемии гриппа А /H1N1/09 (случаи этого гриппа имели место в 214 странах), свидетельствует о следующем: от 1% до 10% всех пациентов нуждались в госпитализации, и общая летальность больных составила около 0,5%. По данным различных источников, во всем мире было зафиксировано от 17,4 до 18,5 тысячи летальных случаев (лабораторно подтвержденных) от пандемического гриппа А/H1N1/09 [3,6,7,9,10]. Необходимо отметить, что примерно у 40% больных, которым потребовалась госпитализация и среди которых отмечены летальные исходы, не было выявлено сопутствующей патологии до момента заболеванием гриппом А/H1N1/09.

Грипп считается респираторной инфекцией с трудно предсказуемым течением и быстро развивающимися жизнеугрожающими осложнениями (пневмонии различного генеза, острый респираторный дистресс-синдром, токсический геморрагический отек легких, острая дыхательная недостаточность, инфекционно-токсический шок, отек головного мозга, острая иммуносупрессия у беременных, менингит, энцефалит, арахноидит, энцефаломиелит, миокардит, септический шок, декомпенсация сопутствующих хронических заболеваний). Естественная восприимчивость человека к вирусу гриппа высокая.  Пути передачи инфекции чаще всего воздушно-капельный и контактно-бытовой.  Источник инфекции – больной человек, который наиболее заразен в первые 3 дня заболевания. Выделение вируса при неосложненном течении гриппа продолжается 5-7 дней, а при осложненном – до 10-14 дней от начала заболевания. Клиника гриппа, характеризуется поражением респираторного тракта, выраженной интоксикацией, лихорадкой и умеренным катаральным синдромом. Характерной чертой гриппа является астенический синдром, сохраняющийся в период реконвалесценции, и проявляющийся слабостью, быстрой утомляемостью, потливостью [6,9,10,11].

Вирус гриппа попадает в организм человека через дыхательные пути. В патогенезе гриппа выделяют следующие основные фазы патологического процесса: репродукция вируса в клетках дыхательных путей, с избирательным поражением эпителия респираторного тракта; вирусемия, токсические и токсико-аллергические реакции из-за массированного выхода зрелых вирионов, что сопровождается массовой гибелью клеток и развитием интоксикации; поражение дыхательных путей с преимущественной локализацией процесса в каком-либо отделе респираторного тракта с наличием воспалительных явлений  в трахее и бронхах, повреждением клетки эндотелия сосудов, что приводит к их повышенной проницаемости и дополнительному повреждению тканей [12, 13, 14]; возможность бактериального осложнения со стороны дыхательных путей и других систем организма,  с выздоровлением или летальным исходом. Пандемический штамм вируса гриппа А(H1N1)pdm09 значительно отличается по антигенным свойствам от ранее циркулирующих штаммов, в том числе от достаточно давно циркулирующего «сезонного» H1N1. Изменения иммуногенных структур вируса в результате антигенного сдвига/дрейфа лежат в основе ускользания патогена от адаптивного иммунного ответа и недостаточной эффективности вакцин [1,8, 9, 11,12].

Расшифрован целый ряд молекулярных механизмов, позволяющих вирусам противостоять протективному действию ИФН,  изучены способы подавления врождённого иммунного ответа, реализуемые вирусами гриппа. Неструктурный белок вируса гриппа (NS1) блокирует на разных уровнях каскад биохимических событий, ведущих к активации генов интерферонов (ИФН) I и III типа и других цитокинов, обладающих опосредованной противовирусной активностью. В дополнение к ограничению выработки ИФН I типа, вирус гриппа А также нарушает сигналы, проводимые через рецепторы ИФН-α/β [8,12, 13,14]. Ключевые события, за счет которых вирусы потенцируют развитие вторичных бактериальных инфекций, включают нарушения эпителиального барьера и усиления адгезии бактерий, дисфункцию различных компонентов иммунной системы, что в совокупности повышает восприимчивость к вторичной бактериальной пневмонии [11,12,13,14,15].

Высокая социально-экономическая значимость гриппозной инфекции для общества определяет важность проблемы рациональной и безопасной противовирусной терапии. ВОЗ подчеркивает, что противовирусные препараты приобретают особое значение, как единственное специфическое медикаментозное средство снижения заболеваемости и смертности.

Основными направлениями эффективного лечения гриппа являются раннее начало приема этиотропных препаратов с учетом резистентности циркулирующих штаммов вируса, проведение противовоспалительной и дезинтоксикационной терапии. Всем пациентам, включая беременных, пожилых и пациентов с сопутствующими нарушениями здоровья, противовирусные препараты рекомендуется назначать как можно раньше от начала клинических признаков заболевания и не позднее 48 часов. При развитии тяжелых форм противовирусные препараты назначаются с момента поступления пациента в стационар, независимо от дня болезни [3,6, 8,10,11].

Особенностью вируса гриппа A (H1N1) pdm09 является его исходная резистентность к препаратам адамантанового ряда – ингибиторам функционирования протонных каналов – ремантадину и амантадину. Молекулярными маркёрами такой резистентности является наличие сайта N31 (вместо S31 у чувствительных штаммов) в белке М2[8,11,12,16]. Напротив, мутации, необходимые для развития устойчивости к ингибиторам нейраминидазы, происходят в труднодоступном участке, что снижает ее активность и возможность развития резистентности, обусловливая тем самым активность ингибиторов этого фермента в отношении всех подтипов вирусов А и В. Более того, белок NA содержит E119, H275, R293, N295, что является маркёром чувствительности вируса к ингибиторам нейраминидазы [16.17,18,19].   По данным ВОЗ нет резистентности и до сих пор не выявлено снижения восприимчивости к озельтамивиру или занамивиу для любого из вирусов, тестированных в этом сезоне (2016/17г.) [4].

Создание занамивира и осельтамивира на основе целенаправленного молекулярного дизайна препаратов с селективным действием, блокирующих нейраминидазу, относится к числу важнейших достижений последних лет.   Первым препаратом в этой группе был занамивир (реленза), предназначенный для местного применения в виде ингаляции, но не оказывающий системного воздействия при гриппе, что и способствовало разработке нового противовирусного препарата системного действия – осельтамивира (тамифлю)[3,11,17,18,19]. По данным литературы, применение осельтамивира при гриппе у взрослых больных уменьшает тяжесть заболевания, сокращает период клинических проявлений, уменьшает частоту осложнений, требующих применения антибактериальных средств [10,17,18,19,20,21,22]. Среди зарегистрированных на сегодняшний день в Российской Федерации ингибиторов нейраминидазы наиболее широко применяется осельтамивир (Номидес или Тамифлю).

Номидес  («ОАО «Фармасинтез», Россия, г.Иркутск) – первый отечественный аналог препарата Тамифлю. Он производится в России на заводе, работающем в соответствии с международными стандартами GMP (Good Manufacturing Practic), что гарантирует высокое качество и безопасность производимой продукции. Эффективность и безопасность препарата номидес®  абсолютно сопоставима с препаратом оригиналом (по данным Клинических Исследований), а еще российский аналог (номидес)  на 40 процентов дешевле по стоимости.  Действующее вещество: осельтамивир – 75 мг (в виде осельтамивира фосфата 98,5 мг). Осельтамивира фосфат является пролекарством, его  активный метаболит (осельтамивира карбоксилат) – эффективный и селективный ингибитор нейраминидазы вирусов гриппа типа А и В – фермента, катализирующего процесс высвобождения вновь образованных вирусных частиц из инфицированных клеток, их проникновения в клетки эпителия дыхательных путей и дальнейшего распространения вируса в организме.

Целью настоящего исследования явилась оценка клинической эффективности и безопасности препарата Номидес  при гриппе у взрослых больных.

Результаты исследования и их обсуждение. В эпидемическом сезоне 2016\2017гг. проводилось амбулаторное  лечение лиц в возрасте от 18 до 55 лет, обратившихся за медицинской помощью в течение первых двух суток (не более 36-48 часов)  с момента появления жалоб на лихорадку, озноб, головные и мышечные боли, слабость, кашель, насморк, першение в горле, чихание. С целью верификации диагноза проведена экспресс диагностика гриппа в иммунохроматографическом тесте  с использованием тест-систем Influenza A+B Ve Gal Farmacentica S.L Madrid (Spain) и взят ПЦР мазок из носоглотки на ОРВИ комплекс. Всем пациентам проводилось обследование согласно протоколам ведения гриппа у взрослых больных  (Клинические рекомендации 2016г), включающее в себя клинический анализ крови, общий анализ мочи. Рентгенография органов грудной клетки и электрокардиография по необходимости. Статистический анализ полученных данных проводился с использованием пакетов прикладных программ Statistica 6.0. Результаты сравнений считались статистически значимыми при р ≤ 0,05.

Для оценки клинической эффективности и переносимости препарата Номидес (капсулы 75 мг производства «ОАО «Фармасинтез», Россия)    под наблюдение  взяты  29 пациентов с подтвержденным диагнозом гриппа  в возрасте от 18 до 55 лет, из них 15 (51,7%) мужчин и 14 (48,3%) женщин; в возрасте от 18 до 30 лет было 55,2% (16) из числа наблюдаемых; от 31 до 55 лет – 44,8% (15); у  всех пациентов тяжесть заболевания соответствовала легкой и среднетяжелой; без сопутствующих заболеваний в стадии обострения. Пациентам этой группы назначен номидес 75 мг  2 раза в день 5 дней на фоне сопутствующей симптоматической терапии. Вторая группа наблюдения (n=19) –лица, которые  контактировали в семье  с больным гриппом. В этой группе номидес  назначен в профилактическом режиме – 75 мг 1 раз в день 7-10 дней.

В процессе наблюдения и лечения пациенты осматривались врачом до начала и после завершения противовирусной терапии, регистрировались симптомы и оценивалась интенсивность выраженности основных клинических симптомов в дневнике,  проводилась термометрия 2 раза в день, оценивалась переносимость препарата и возможные нежелательные  проявления терапии в обеих группах наблюдения.

Эффективность терапии в 1 группе оценивалась по следующим клиническим критериям: сроки нормализации температуры тела, исчезновение проявлений интоксикации (головная и/или мышечная боль, ломота во всем теле, слабость, головокружение), продолжительность катаральных симптомов (ринит, заложенность носа, «першение» в горле).

Оценка  эффективности номидеса в лечении подтвержденного гриппа А (n = 24) и В (n = 5) у неиммунизированных взрослых людей в возрасте 18-55 лет, без сопутствующих  заболеваний в стадии обострения, показала достоверное снижение медианы длительности инфекции на 29-34 ч. Продолжительность лихорадки и интенсивность других проявлений интоксикационного синдрома (головная и/или мышечная боль, ломота во всем теле, слабость, сонливость, снижение физической активности) сокращалась со 2 дня лечения; проявления ринита к 3 дню; на фоне терапии максимальный клинический эффект среди больных гриппом отмечался у 65,5% (19) больных уже на вторые сутки приема препарата. Продолжительность лихорадочного периода в среднем составила 28±3,7 ч.  В ходе наблюдения за пациентами не было зарегистрировано случаев ухудшения состояния и самочувствия, что потребовало бы отмену или замену препаратов, назначения антибактериальных средств или  госпитализацию.

По окончании противовирусной терапии у всех наблюдавшихся больных гриппом зарегистрирован период ранней реконвалесценции с постепенным окончательным  выздоровлением  в течение ближайших семи суток.

Лечение дает более выраженный эффект, если его начинают как можно раньше после появления симптомов гриппа. Так, начало терапии в первые 12-24 ч болезни в группе наблюдения (у 16 пациентов) способствовало более быстрому купированию интоксикации и основных клинических симптомов. Наши данные совпадают   с данными  других  авторов, которые указывают, что рано начатое лечение гриппа осельтамивиром ассоциировалось с достоверно быстрой нормализацией состояния и с восстановлением обычной активности, а так же  снижением длительности лихорадки  и тяжести болезни [19,21,22]. Анализ клинической эффективности и безопасности отечественного препарата Номидес выявил выраженный клинический эффект в отношении интоксикационного и катарально-респираторного синдрома у больных гриппом с выраженным  уменьшением  интенсивности основных симптомов (лихорадка, головная боль, ринит, фарингит, ларингит) и его безопасность.  Клинический эффект препарата напрямую связан с подавлением вирусной агрессии, уменьшением уровня провоспалительных цитокинов, количества клеток, экспрессирующих CD95+, снижению адгезивной способности мононуклеарных клеток крови, к активации лимфоцитов, целенаправленной поляризации Th-0-лимфоцитов в Th-1,  стимуляции фагоцитарной системы макрофагов и нейтрофилов, росту и активации цитотоксических и NK-клеток [8,12,14]. Такие сдвиги в иммунной системе способствуют подавлению бактериальной и грибковой флоры, определяя неосложненное течение заболевания. Наши данные согласуются с данными клинических исследований III и IV фазы, где  показано, что осельтамивир сокращает общую продолжительность заболевания на 37%, а частота осложнений: пневмонии, бронхита, синусита, отита снижается на 67% [17,19].

Распространение вируса гриппа часто происходит среди контактных. В исследование были включены 19 пациентов в возрасте старше 18 лет (до 60 лет), имевших контакт с больным гриппом, которым назначали препарат Номидес в дозе 75 мг один раз в день 7-10 дней. Профилактическая эффективность препарата составила 94% (р<0,01). Грипп А выявлен у 1 пациента из группы наблюдения (n=19), который начал прием препарата на 3 день контакта с больным гриппом в семье. Для экстренной профилактики гриппа после контакта с больным применение осельтамивира позволяет значительно снизить вероятность заболевания, а в случае его возникновения – существенно сократить продолжительность и уменьшить тяжесть проявлений [17,19,22].

Проведенное исследование показало, что препарат Номидес безвреден, хорошо переносится и эффективен при терапии и профилактике гриппа. На фоне терапии не было выявлено аллергических реакций. Переносимость препарата Номидес у 83,3% пациентов была хорошей и у 16,7% удовлетворительной. Побочные реакции (таб.1)  в виде головных болей и дискомфорта в животе, тошноты, диспепсических явлений, связанных с получением препарата отмечали 5 (17,2%) пациентов 1 группы  и  3  (16%)   2 группы.

Таблица 1.

Наиболее частые нежелательные явления,

отмеченные при приеме Номидеса в  терапевтической и профилактической  дозе.

 

Нежелательные явления

Курс терапии

75 мг 2 раза в день

(n= 27)

Профилактический курс

75 мг 1 раз в день

(n= 19)

Тошнота 3 (11,1%) 2 (10,5%)
Рвота 1 (3,7%) 0
Головная боль 2 (7,4%) 1 (5,2%)
Боль в животе 1 (3,7%) 0
Головокружение 1 (3,7%) 0
Нарушения сна 0 1 (5,2%)

 

 

Самыми частыми нежелательными явлениями у 46 пациентов (включая пациентов, получавших номидес по 75 мг 2 раза/сут и  75 мг 1 раз) были тошнота и головная боль. Они носили транзиторный характер, возникали после приема первой дозы и в большинстве случаев не требовали отмены препарата (табл.1). В ходе наблюдения за пациентами обеих групп не было зарегистрировано случаев нежелательных побочных явлений на фоне применения препаратов, что потребовало бы отмену или замену препарата.

Таким образом, отечественный препарат Номидес зарекомендовал себя как эффективный и безопасный препарат, действие которое обусловлено действующим веществом – осельтамивиром, рекомендованным ВОЗ в качестве основного лекарственного средства против вируса гриппа. Номидес обладает высокой эффективностью против циркулирующих в настоящее время штаммов вируса гриппа, способствует сокращению продолжительности лихорадки, явлений интоксикации, катаральных явлений,  профилактике гриппа и его  осложнений.

 

 

Список литературы:

  1. Львов Д. К., Малышев Н. А., Колобухина Л. В. и др. Грипп, вызванный новым пандемическим вирусом А/H1N1 swl: клиника, диагностика, лечение. Методические рекомендации.- М.: Департамент здравоохранения г. Москвы, -2009.- С. 18..
  2. Отчеты Федерального государственного учреждения здравоохранения 2016г «Федеральный центр гигиены и эпидемиологии» (http://www.fcgsen.ru).
  3. Бюллетень ВОЗ «WHORISKASSESSMENT. Human infections with avian influenza A(H7N9) virus»
  4. http://www.who.int/influenza/gisrs_laboratory/en/.
  5. Викулов Г.Х. Референс-лаборатория ВОЗ по диагностике гриппа H5N1// Еженедельный бюллетень по информационному мониторингу проявлений гриппа H1N1 и других генотипов вируса с пандемическим потенциалом за период 23.05.2010–28.05.2010. Выпуск № 9. ФГУН ГНЦ ВБ «Вектор». -C. 24–25.
  6. Понежева Ж.Б., Купченко А.Н. Грипп и иммунопрофилактика // Инфекционные болезни .-2016. -Т.14. -№4. -С.71-80
  7. Брико Н.И. Мировой опыт и российская практика вакцинации против гриппа. Эпидемиологическая ситуация в России. Доклад на VIII Ежегодном Всероссийском конгрессе по инфекционным болезням с международным участием. Москва, 2016г.
  8. Калюжин О.В. Острые респираторные вирусные инфекции: современные вызовы, противовирусный ответ, иммунопрофилактика и иммунотерапия. – Москва: Медицинское информационное агентство; 2014. – 144 с.
  9. Осидак Л.В., Еропкин М.Ю., Ерофеева М.К. и др. Грипп А (H1N1) 2009 в России // TerraMedicaNova. -2009. – № 4–5.  -С. 6–9.
  10. Методические рекомендации по диагностике и лечению гриппа . М.: МЗ РФ; Национальное научное общество инфекционистов, 2016; -29С.
  11. Селькова Е.П., Калюжин О.В. ОРВИ и грипп. В помощь практикующему врачу. – Москва: Медицинское информационное агентство; 2015. – 224 c.
  12. van de Sandt C.E., Kreijtz J.H.C.M., Rimmelzwaan G.F. Evasion of influenza A viruses from innate and adaptive immune responses //Viruses. 2012; 4(9): 1438-1476. doi: 3390/v4091438.
  13. E.,MariéI.J., DurbinJ.E. Induction and function of type I and III interferon in response to viral infection// CurrOpinVirol. 2011; 1(6): 476-486. doi: 10.1016/j.coviro.2011.11.001.
  14. Swedan S, Andrews J, Majumdar T. et al. Multiple functional domains and complexes of the two nonstructural proteins of human respiratory syncytial virus contribute to interferon suppression and cellular location // J Virol. 2011;85(19):10090-10100. doi: 10.1128/JVI.00413-11.
  15. Barik S. New treatments for influenza // BMC Med. 2012; 10: 104. doi: 1186/1741-7015-10-104.
  16. Hyden F., Couch R. Clinical and epidemiological importance of influenza A virus-es resistant to amantadine and rimantadine // Reviews in Medical Virology. 1992. N.2. P. 89-96.
  17. Ward P., Small I., Smith J. Oseltamivir (Tamiflu) and its potential for use in the event of an influenza pandemic // J Antimicrob Chemother. V.55 Suppl. 1. P. i5–i21. Review.
  18. Dixit R., Khandaker G., Ilgoutz S. Emergence of oseltamivir resistance // Infectious Disorders – Drug Targets. 2013; 13 (1): 35-45
  19. Кладова О.В., Погодина Т.Ф., Учайкин В. Ф. Опыт применения осельтамивира (тамифлю) при гриппе и ОРВИ   http://www.lvrach.ru/2006/01/4533366/
  20. Маркова Т.П., Ярилина Л.Г. Современная противовирусная терапия гриппа и ОРВИ // Русский медицинский журнал. 2015. №4. С. 211-215.
  21. Ленева И.А. Осельтамивир (Тамифлю) – противовирусный препарат нового поколения: эффективность осельтамивира против вируса гриппа Н5N1 // Русский медицинский журнал. 2006. №29. С. 2059-2061.
  22. Сологуб Т.В. Грипп в современных условиях: противовирусная терапия прямого действия // Медицинский совет. 2015. №4. С. 36-45.

Насколько полезна эта статья?

Нажмите на звездочку чтобы проголосовать!

Средний рейтинг / 5. Кол-во голосов: